非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD)的全球患病率持续上升,与其密切相关的糖尿病、代谢综合征,以及由此产生的医疗负担也在同步增加。NAFLD的发病机制非常复杂,至今仍未彻底阐明,因而缺乏有效的治疗方案。近年来的研究结果逐渐超越和补充了经典的“二次打击”学说,出现了“多重打击”学说并逐渐被接受。其中对细胞、分子机制,环境与遗传因素相互作用的研究,揭示出NAFLD发病机制中众多的关键靶点,为NAFLD的诊断标志物和靶向治疗药物研发提供了多维方向[1]。
“多重平行打击”这一新观念, 涉及胰岛素受体(insulin receptor, IR)、脂毒性、炎症反应、遗传多态性和表观遗传学、脂肪因子和肝脏因子、胆汁酸(bile acid, BA)、肠道菌群(gut microbiota, GM)等,具体如下:
表1:“多重平行打击”的相关研究
针对非酒精性脂肪性肝病这一疾病来说,还没有特效药物在美国和欧盟获批,然而强肝胶囊已上市24年,在现代研究中,强肝胶囊的作用机制也越来越明确,是1调2抗(调节糖脂代谢、抗炎、抗肝纤维化)治疗脂肪性肝病的理想用药。
强肝胶囊促进肝糖原合成降低大鼠高血糖的机制研究[2]
胰岛素抵抗是脂肪肝和代谢综合征形成及进展的核心环节,有效改善胰岛素抵抗和控制血糖是代谢相关疾病治疗的首要目标。在肝脏,胰岛素可通过抑制糖异生和糖原分解减少肝糖原生成,同时还可以通过抑制 GSK3-GS级联反应刺激糖原合成。胰岛素抵抗状态下,糖原合成和分解失衡导致肝糖原减少,而强肝胶囊干预,可降低血糖水平,并增加肝糖原含量,表明其对糖代谢紊乱具有改善作用。
强肝胶囊对非酒精性脂肪肝大鼠肝脏瘦素受体及P-JAK2和P-STAT3蛋白的影响[3]
强肝胶囊能明显降低NAFLD模型大鼠肝组织三酰甘油、总胆固醇的水平,改善脂肪变性,降低肝脏炎症反应,并能明显降低血清瘦素高水平状态,改善瘦素抵抗,同时增加瘦素受体mRNA的表达,增加肝组织P-JAK2、P-STAT3蛋白的水平。
强肝胶囊提取物通过调节胆汁酸代谢和肠道菌群改善小鼠非酒精性脂肪性肝炎[4]
在本研究中,通过对肠道微生物群和血清、肝脏和粪便中BA的全面分析,证实强肝胶囊增加了某些肠道菌群的丰度,产生微生物群,上调G蛋白偶联受体表达并抑制核因子-κB(NF-κB)活化,表明强肝胶囊预防非酒精性脂肪性肝炎的潜在机制是调节胆汁酸代谢和肠道微生物群以及抑制炎症反应。
强肝胶囊对CCl-4诱导的肝纤维化大鼠肝组织TGF-β1和PDGF-BB的影响[5]
强肝胶囊能显著抑制CCl4诱导的大鼠肝纤维化,其作用机制为下调细胞因子TGF-β1/Smads 信号通路和PDGF-BB表达,从而抑制肝星状细胞激活、增殖,减少细胞外基质的沉积,发挥抗纤维化作用。
强肝胶囊可通过多靶点、多途径来治疗脂肪性肝病的作用机制,已然十分清晰,符合现在的治疗需求,能为临床提供新的用药选择。
【参考文献】
[1]刘勤,牛春燕.由“二次打击”到“多重打击”:发病机制的演变带给非酒精性脂肪性肝病的治疗启示[J].世界华人消化杂志,2019,27(19):1171-1178.
[2]舒祥兵,操颖,顾晔,杨志新,季光,张莉.强肝胶囊促进肝糖原合成降低大鼠高血糖的机制研究[J].上海中医药大学学报,2021,35(03):45-51.DOI:10.16306/j.1008-861x.2021.03.009.
[3]郑培永,王磊,张莉,柳涛,邢练军,季光.强肝胶囊对非酒精性脂肪肝大鼠肝脏瘦素受体及P-JAK2和P-STAT3蛋白的影响[J].中国中西医结合消化杂志,2009,17(03):141-145.
[4]Qiong Lia,Meng Lia,Fenghua Lib,Wenjun Zhoua,Yanqi Danga,Li Zhanga,Guang Jia.Qiang-Gan formula extract improves non-alcoholic steatohepatitis via regulating bile acid metabolism and gut microbiota in mice[J].Journal of Ethnopharmacology,2020,10(258):1-11.
[5]王林,闫海江,曹曦,裴斐,刘学恩,庄辉.强肝胶囊对CCl-4诱导的肝纤维化大鼠肝组织TGF-β1和PDGF-BB的影响[J].中西医结合肝病杂志,2020,30(04):341-345+386.
