首篇国人循证！西维来司他钠可改善艾滋病合并ARDS患者生存率

前言

2024年8月，昆明市第三人民医院张开义教授团队于《中国艾滋病性病》上发布文章“中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂治疗艾滋病合并急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征的疗效分析”。该研究发现：

①西维来司他钠降低了艾滋病合并ALI/ARDS患者的28天病死率，提高了患者的平均VFD（P<0.05）；

②西维来司他钠可以提升艾滋病合并ALI/ARDS患者的PaO₂/FiO₂和IL-10，同时降低患者的WBC、CRP、IL-6、IL-8（P<0.05）；

③对以上显著性差异指标进行相关性分析发现：WBC、CRP、IL-6和IL-10与28天病死率均呈正相关，而与VFD和ICU住院天数呈负相关；其中，IL-10与28天病死率的相关性相对较高。

文章摘要

目的：本研究旨在探讨中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂（NEI）在治疗艾滋病合并急性肺损伤（ALI）/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）中的效果。

方法：本研究采用回顾性病例对照研究设计，选取昆明市第三人民医院2022年1月1日至2023年12月31日期间收治的艾滋病合并ALI/ARDS患者83例为研究对象，采用SPSS 26.0软件进行t检验、χ²检验，使用Pearson相关系数分析观察指标之间的相关性。

结果：共选取83例患者依据有无使用NEI进行分组，仅接受常规治疗（常规组）60例，在常规治疗基础上加用NEI（NEI组）23例，两组病例基线资料比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后观察指标对比分析，NEI组氧合指数（PaO₂/FiO₂） ［（185.8 ± 34.7）mmHg］ 、 IL-10 ［（28.7 ± 7.5）pg/mL］ 高于常规组 ［（167.3 ± 31.2）mmHg、 （14.9 ± 3.5）pg/mL］；NEI组白细胞计数 ［（9.2 ± 2.2）×10⁹/L］、C反应蛋白 ［（9.7 ± 3.5）mg/L］、IL-6 ［（32.5 ± 9.8）pg/mL］、IL-8 ［（29.0 ± 7.1）pg/mL］低于常规组 ［（10.5 ± 2.3）×10⁹/L、 （13.2 ± 4.1）mg/L、 （45.6 ± 12.3）pg/m、 （35.3 ± 8.4）pg/mL］；治疗预后影响对比分析，NEI组患者平均非机械通气天数（10.8 ± 3.1）d，高于常规组（8.7 ± 2.8）d（P<0.01）；NEI组28d病死率13.0%低于常规组21.7%（P=0.03）；Pearson相关系数分析，白细胞计数、C反应蛋白、IL-6和IL-10与28d病死率均呈正相关，其中IL-10与28d病死率的相关系数为0.24。

结论：NEI能有效改善艾滋病合并ALI/ARDS患者的氧合情况、降低炎症指标，并提高抗炎因子水平，增加非机械通气天数及降低28d病死率。

简介

艾滋病患者病死率较高，机会性感染常常表现为细菌、真菌、病毒、非典型病原体等多重病原体重症感染；而重症肺部感染引起的急性肺损伤（acute lung injury，ALI）或急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是患者死亡的最重要原因之一。ALI/ARDS发生、发展与机体过度激活的炎症反应密切相关，伴有大量的促炎细胞因子和抗炎介质的堆积，其中促炎细胞因子又可诱导激活肺血管内皮细胞，甚至导致肺血管内皮结构性损伤、生物学代谢功能紊乱，从而促进ALI/ARDS的发生、发展。艾滋病患者的免疫系统受损，在感染各种病原体后可能导致的肺部受累，加剧炎症反应，而肺部炎症后水肿、肺部微血管受损，也导致肺泡毛细血管液体渗漏、肺水肿和气体交换障碍进而引发ALI/ARDS，特征表现为肺组织炎症、肺泡萎陷和渗出增加，患者临床表现为呼吸衰竭和顽固的低氧血症。中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂（Neutrophil elastase inhibitor，NEI）能够抑制该酶的活性，从而减轻炎症反应和肺损伤。本研究旨在评估NEI在治疗艾滋病合并ALI/ARDS中的效果，并探讨其作用机制和临床应用价值及安全性和有效性，为临床医师在治疗此类患者时提供参考。

结果

1、两组患者基线情况

本研究所选取的83例患者，其中NEI组23例，常规组60例，两组年龄、性别、BMI指数、APACHEⅡ和SOFA评分、其他并发症、ALI/ARDS病程、是否接受cART、HIV病毒载量、CD4细胞水平与机械通气率比较差异无统计学意义，P>0.05（表1）。

2、两组患者治疗前后的肺功能指标、炎症指标、细胞因子水平对比

两组患者炎性指标PCT，细胞因子IL-2、IL-4、IL-5与TNF-α治疗前对比差异无统计意义；治疗后观察指标对比分析，NEI组PaO₂/FiO₂、IL-10高于常规组；NEI组白细胞计数、C反应蛋白、IL-6、IL-8低于常规组，差异有统计学意义（表2）。

1. 两组患者治疗预后情况对比

两组患者非机械通气天数、28d病死率对比差异有统计学意义（P<0.01，P=0.03），ICU住院天数对比差异无统计学意义，P>0.05（表3）。NEI组患者平均非机械通气天数（10.8±3.1）d，高于常规组（8.7±2.8）d；NEI组28d病死率13.0%低于常规组21.7%。

1. 两组患者观察指标之间使用Pearson相关系数分析相关性

对两组患者观察指标PaO₂/FiO₂、白细胞计数、C反应蛋白、IL-6、IL-8和IL-10与非机械通气天数、ICU住院天数和28d病死率之间使用Pearson相关系数分析相关性。结果显示，白细胞计数、C反应蛋白、IL-6和IL-10与28d病死率均呈正相关，而与非机械通气天数和ICU住院天数多呈负相关，但相关性均较弱。IL-10与28d病死率的相关性相对较高，相关系数为0.24。见表4。

讨论

本研究结果表明，NEI组患者治疗后PaO₂/FiO₂显著提高，而氧合指数是评估肺功能的重要指标，其提高意味着肺功能的改善。这一结果与之前的研究一致，表明NEI能够改善肺部的气体交换，从而提高氧合水平。在艾滋病合并ALI/ARDS患者中，肺部炎症和肺组织损伤可能导致氧合障碍。而NEI作为一种抗炎药物，可能通过抑制中性粒细胞活化、减轻肺组织损伤来改善氧合状况。这为NEI在特定疾病治疗中的肺保护作用提供了证据。

本研究还观察到NEI组患者的炎症指标明显降低。结果表明NEI具有抗炎作用，且能够缓解炎症反应。在ALI/ARDS的发病机制中，炎症反应起着重要作用。炎症细胞释放的细胞因子和炎症介质会导致肺组织损伤和肺功能下降。而NEI通过抑制这些炎症反应，可能减轻了肺部损伤，从而改善患者的病情。此外，研究发现NEI组患者的抗炎因子IL10的水平显著增加。IL-10是一种重要的抗炎因子，能够抑制炎症细胞的活化和炎症介质的释放。这一结果表明，NEI可能通过促进抗炎因子的产生来发挥抗炎作用。

除了对炎症和氧合状况的影响外，研究还发现NEI组患者的非机械通气天数显著多于常规组。机械通气是治疗ALI/ARDS的重要手段，但可能带来一些并发症。既往研究表明，延长非机械通气天数不仅有助于减少并发症的发生，还可降低患者的治疗成本和改善生活质量。这一结果表明，加用NEI可显著延长患者无需机械通气的天数，为患者带来更好的临床结局。

尽管本研究表明NEI在治疗艾滋病合并ALI/ARDS中具有显著效果，但仍存在一些局限性。由于本研究为回顾性分析，可能存在选择偏倚和数据不完整的问题。因此，未来开展前瞻性研究以进一步验证NEI在治疗艾滋病合并ALI/ARDS中的效果是必要的。此外，样本量相对较小可能影响结果的稳定性，扩大样本量将有助于提高结果的可靠性。

关于NEI的作用机制仍需进一步探讨。尽管本研究结果表明NEI具有抗炎和肺保护作用，但其具体作用途径和靶点仍不明确。深入了解NEI的作用机制有助于优化其临床应用和开发更有效的治疗方法。此外，对于不同病情和个体差异的患者，还需考虑个性化的治疗方案以提高治疗效果。

综上所述，中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂在治疗艾滋病合并ALI/ARDS中显示出显著改善艾滋病合并ALI/ARDS患者的氧合情况、降低炎症指标，并提高抗炎因子水平，增加非机械通气天数及降低28d病死率。

材料与方法

1、对象

来源于昆明市第三人民医院2022年1月1日至2023年12月31日期间收治的艾滋病合并ALI/ARDS患者。排除标准：1）对NEI或其他研究药物过敏或不耐受的患者。2）同时患有其他严重疾病（如严重肝肾功能不全、心脏疾病等）的患者，孕妇或哺乳期妇女。3）近3个月内接受过其他临床试验的患者。4）无法配合研究或签署知情同意书的患者。本研究经昆明市第三人民医院医学伦理委员会批准（编号：KSLL20230711020），并获得患者及家属知情同意。

2、方法

本研究为回顾性病例对照研究。通过医院电子病例系统查阅病历资料，选取常规治疗加用西维来司他钠（NEI）治疗组23例（NEI组）和单纯常规治疗60例（常规组）。NEI组：在常规治疗基础上加用NEI，具体剂量和给药方式根据患者的病情和医生的建议确定。常规治疗组：仅接受常规治疗，包括抗感染、抗病毒及机械通气。一般资料包括：性别，年龄，BMI，HIV感染病程，其他并发症与ALI/ARDS病程，HIV病毒载量，是否接受cART，以及CD4细胞水平。患者病情严重评估：以患者治疗前及治疗4天后（第5天）的氧合指数（PaO₂/FiO₂）评估肺功能；治疗前后的炎症指标，白细胞计数、C反应蛋白；细胞因子水平，包括IL-6、IL-8、IL-10；使用急性生理和慢性健康评分Ⅱ（APACHEⅡ）和（Sepsis-related Organ Failure Assessment，SOFA）评分评估患者的病情严重程度；非机械通气天数（VFD）、ICU住院天数及28d病死率，28d病死率=（28天内死亡的患者数/纳入统计的患者总数）×100%。

3、统计分析

采用SPSS 26.0软件进行统计分析，正态分布的计量资料以（±s）描述，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例数（率）表示，采用χ²检验。使用Pearson相关系数分析炎症指标、细胞因子、VFD、ICU住院天数之间相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

参考文献：

张乐,李翔,李海雯,等.中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂治疗艾滋病合并急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的疗效分析[J].中国艾滋病性病,2024,30(08):815-819.DOI:10.13419/j.cnki.aids.2024.08.03.